Als Hauptstadt des Ossolagebietes ist Domodossola seit jeher eine Grenzstadt, letztes Agglomerat vor dem Simplonpass und der Schweiz. Domodossola ist seit Urzeiten auch eine wichtige Bahnstation für Waren und Passagiere.
Das mittelalterliche und Renaissancezetrum, mit dem dreickig angeleften Markplatz „Piazza Mercato“ ist zweifellos einen Besuch wert. Wenn man durch die verschlungenen Gässchen des Stadtzentrums geht, kann man entweder die Laubengänge aus dem 14. und 15. Jh. oder die Häuser mit ihren typischen Balkonen bewundern. Von besonderem Interesse ist die Via Briona mit dem gleichnamigen Turm aus der Zeit um 1300. Aus dem vierzehnten Jahrhundert stammt der im Renaissance-Stil errichtete Palazzo Silva, der bedeutende Schätze birgt. Die schöne Kirche Collegiata ist den Heiligen Gervasio und Protasio, den Stadtheiligen gewidmet, deren Fest im juni eines jeden Jahres mit einer grossen Prozessin gefeiert wird. Zu diesem Anlass findet ebenfalls der “Giugno Domese”, Domodossol’s Juni-Festival mit Aufführungen, Cabaret, Musik und Versteigerungen vor einem umfangreichen Publikum statt.
Sehnswehrt ist das Sondernaturschutzgebiet des Sacro Monte Calvario, der im Jahr 1657 gegründet wurde und von der UNESCO im Jahr 2003 zu Weltkulturerbe benannt. Der Sacro Monte Calvario ist sowohl wegen seiner geografischen Lage als auch durch die kulturellen Einflüsse der nahe gelegenen Schweiz der nördlichste der Heiligen Berge. Der Andachtsweg verläuft von der Ortschaft Domodossola bis zum Hügel Mattarella. Der Heilige Berg stellt in seinem katechistisch-devotionalen Weg die Episoden des Kreuzwegs und die Passion Christi auf dem Kalvarienberg dar. Im Jahre 1657 wurde die Wallfahrtsstätte der Kreuzigung errichtet, der Höhepunkt des Andachtswegs, in dem sich zwei Kapellen befinden: Jesus Tod am Kreuz und die Grablegung. Die anderen Kapellen wurden in den folgenden Jahren in abgelegeneren Positionen entlang der Straße von der Stadt hinauf auf den Berg angelegt. Heute besteht er aus insgesamt fünfzehn Kapellen.
Nur 10 km von Domodossola entfernt bieten die Skianlagen von Domobianca an den Hängen des Monte Moncucco zahlreiche Pisten zum Skifahren und Snowboarden.
