Domodossola is de hoofdstad van de Ossola-vallei en heeft vanouds een belangrijke rol als grensstad, aangezien dit de laatste grote stad is voordat de Simplonpas en Zwitserland worden bereikt. Daarbij is Domodossola sinds mensenheugenis een belangrijk treinstation geweest voor zowel goederen als passagiers.
Het historische centrum (tegenwoordig bekend als Borgo della Cultura) heeft zijn elegante uitstraling van de middeleeuwen en renaissance niet verloren. Dit is onder andere terug te vinden in het trapezevormige marktplein (Piazza mercato), omringd door elegante en statige gebouwen die zijn versierd met loggia’s en balkons. Ook van historisch belang is ‘Via Briona’ met de gelijknamige toren die dateert uit de jaren 1300. Een ander gebouw uit de 14e eeuw is het in Renaissance-stijl gebouwde Palazzo Silva, tegenwoordig een museum voor Etruskische en Romeinse vondsten en fragmenten van egyptische mummies.
De beschermheiligen van de stad Gervasio en Protasio, worden elk jaar op 19 juni gevierd met een plechtige mis in de mooie collegiale kerk, gevolgd door een grote processie door de straten van de binnenstad.
Één van de belangrijkste dorpsfeesten is ‘Giugno Domese‘, Tijdens dit feest komt de stad tot leven met marktkraampjes, muziek en cabaret.
De trots van Domodossola is echter de ‘Sacro Monte del Calvario’, gebouwd in 1657 door de Kapucijner monniken en in 2003 erkend als UNESCO-werelderfgoed. De Heilige Calvarieberg is de meest noordelijke van de Heilige bergen, zowel vanwege de geografische ligging als de culturele invloeden van het dichtbijgelegen Zwitserland.
Het devotionele pad slingert van het bewoonde centrum naar de heuvels van Mattarella. De thema’s van het catechetische en devotionele pad zijn de kruisweg en het lijden van Christus, op de Calvarieberg. In 1657 werd het Heiligdom van het Kruisbeeld gerealiseerd, het hoogtepunt van het devotionele pad. Binnenin zijn er twee kapellen: Jezus sterft op het kruis en de Kruisafneming. De andere kapellen werden later gecontrueerd op geïsoleerde posities, langs de verharde weg die vanuit de stad omhoog gaat. Vandaag de dag bestaat het complex uit 15 kapellen.
Ten zuidwesten van Domodossola liggen de skigebieden van Domobianca, waar je langs de hellingen van Monte Moncucco zowel kunt skiën als snowboarden.
